1. 非ステロイド抗炎症薬(消炎鎮痛薬)
2. 副腎皮質ステロイド(ステロイド)
3. 抗リウマチ薬と免疫抑制薬
4. 生物学的製剤 
5. JAK阻害剤薬
6. 骨粗鬆症治療薬
   

 

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生物学的製剤とは遺伝子組み換え技術や細胞培養技術を用いて製造した特定の分子をターゲットとして効果を示すタンパク質を有効成分とした医薬品で、すべての剤型が注射製剤となります。現在、日本で関節リウマチに使用できる生物学的製剤は11種類あります。(表1)
生物学的製剤の種類 (表1)

 

分類 一般名

商品名

(発売年)

剤型

デバイス/

針の太さ

警告・禁忌

M

T

X

①使用方法

②投与場所

③投与間隔

TNF阻害剤(TNFα/β)

インフリキシマブ

レミケード(2002年5月)

点滴 警告:悪性腫瘍の報告のIC、重篤な感染症(胸部X線、CT等の検査を実施、結核感染の有無を確認)、 Infusion reactionへの対応、本剤の治療を行う前に、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案する。
禁忌:重篤な感染症、活動性結核の患者、脱髄疾患、うっ血性心不全の患者
 

①点滴(通常2時間で短縮も可能)

②病院

③初回・2週後・6週後に投与

4~8週間間隔

インフリキシマブバイオシミラー 

インフリキシマブBS(2014年 11月)

エタネルセプト

エンブレル皮下注用(2005年3月)

エンブレル皮下注シリンジ(2008年6月)

エンブレル皮下注ペン(2013年6月)

皮下注

(バイアル、シリンジ、ペン)

 

ボタン式/27G

警告:悪性腫瘍の報告のIC、重篤な感染症(胸部X線、CT等の検査を実施、結核感染の有無を確認)、本剤の治療を行う前に、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案する。
禁忌: 敗血症の患者又はそのリスクを有する患者、重篤な感染症、活動性結核の患者、脱髄疾患、うっ血性心不全の患者

①皮下注(自己注)

②病院

 自宅(皮下注)

③週1〜2回 

エタネルセプトバイオシミラー 

エタネルセプトBS (2018年5月)

アダリムマブ ヒュミラ 皮下注シリンジ(2008年6月)
ヒュミラ皮下注ペン(2018年 6月)

皮下注(シリンジ、ペン)

 

ボタン式/29G

警告:悪性腫瘍の報告のIC、重篤な感染症(胸部X線、CT等の検査を実施、結核感染の有無を確認)、少なくとも1剤の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案する。
禁忌:重篤な感染症、活動性結核の患者、脱髄疾患、うっ血性心不全の患者

①皮下注(自己注)

②病院、自宅(皮下注)

③2週間間隔

アダリムマブバイオシミラー アダリムマブBS(2021年2月)
ゴリムマブ

シンポニー皮下注シリンジ(2011年9月)

シンポニー皮下注オートインジェクター(2019年 5月)

皮下注(シリンジ、オートインジェクター)

 

ボタン式/27G

警告:悪性腫瘍の報告のIC、重篤な感染症(胸部X線、CT等の検査を実施、結核感染の有無を確認)、本剤の治療を行う前に、少なくとも1剤の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案する。
禁忌:重篤な感染症、活動性結核の患者、脱髄疾患、うっ血性心不全の患者
必須ではない

①皮下注(自己注)

②病院、自宅(皮下注)

③4週間間隔

セルトリズマブ ペゴル

シムジア皮下注シリンジ

(2013年3月)

シムジア皮下注200㎎オートクリックス(2018年 11月)

皮下注(シリンジ、オートクリックス)

 

ボタンレス/25G

必須ではない

①皮下注

②病院、自宅(皮下注)

③初回・2週後・4週後に投与

2〜4週間間隔 

IL-6シグナル遮断薬 トシリズマブ

アクテムラ点滴(2005年6月)

アクテムラ皮下注シリンジ・オートインジェクター(2013年 5月)

点滴

 

皮下注(シリンジ、オートインジェクター)

 

ボタン式/27G

警告:感染症(胸部X線、CT等の検査を実施)、本剤の治療を行う前に、少なくとも1剤の抗リウマチ薬の使用を十分勘案する(点滴製剤のみ)。
禁忌:重篤な感染症、活動性結核の患者
必須ではない

①点滴(1時間点滴)、皮下注(自己注)

②病院

病院、自宅(皮下注)

③4週間間隔(点滴)

1~2週間間隔(皮下注)

サリルマブ

ケブザラ皮下注シリンジ(2018年 2月)

ケブザラ皮下注オートインジェクター(2018年 12月)

皮下注(シリンジ、オートインジェクター)

 

ボタンレス/27G

警告:感染症(胸部X線、CT等の検査を実施)、 本剤の治療を行う前に、関節リウマチの既存治療薬の使用を十分勘案する。
禁忌:重篤な感染症、活動性結核の患者
必須ではない

①皮下注(自己注)

②病院、自宅(皮下注)
③2週間間隔

CD8/86

阻害剤

(CTLA4)

アバタセプト オレンシア点滴(2010年9月)
オレンシア皮下注シリンジ(2013年8月)
オレンシア皮下注オートインジェクター(2016年5月)

点滴

 

皮下注(シリンジ、オートインジェクター)

 

ボタン式/27G

警告:重篤な感染症の発現に注意、悪性腫瘍の報告のIC、本剤の治療を行う前に、少なくとも1剤の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案する。
禁忌:重篤な感染症の患者
必須ではない

①点滴(30分点滴)、皮下注(自己注)

②病院

病院、自宅(皮下注)

③点滴:初回・2週・4週後に投与

4週間間隔

皮下注: 週1回

 

 

まず、代表的な医薬品として腫瘍壊死因子(TNF)という分子と結合してその作用を抑制する医薬品が7種類あります。キメラ型抗TNFモノクローナル抗体(マウス蛋白を25%含有)であるインフリキシマブ、可溶性TNFレセプターとヒトIgGとの融合蛋白であるエタネルセプトおよび完全ヒト型抗TNFモノクローナル抗体のアダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴルで、それぞれレミケード®、エンブレル®、ヒュミラ®、シンポニー®、シムジア®という商品名で使用されています。この中で、現在バイオシミラーとして、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブの3種類のみが発売されています。
また、IL-6(インターロイキン-6)のレセプターに対する抗体製剤にはトシリズマブとサリルマブの2種類があり、それぞれアクテムラ®とケブザラ®という商品名で使用されています。
さらに、抗原提示細胞とT細胞間の共刺激シグナルを阻害し、関節リウマチの発症に関与するT細胞の活性化を抑制するのがアバタセプトで、オレンシア®という商品名で使用されています。(図1)
これらの生物学的製剤は、従来の抗リウマチ薬に比べて強力な骨破壊抑制作用に加え、抗炎症効果が早期に認められるため、現在多くの患者に使用されております。
   
 

 

各種生物学的製剤の特徴

抗ヒトTNFαモノクローナル抗体製剤

TNFαは関節リウマチ(RA)の関節炎や骨の破壊に関係している重要な分子です。関節リウマチでは、このTNFという免疫に関連する物質が過剰につくられ、炎症や関節の破壊を引き起こす主要な原因となることが知られています。したがって、この働きを阻害することにより関節の痛みや腫れが軽くなり、さらに骨の破壊が抑制されて、将来関節が変形するのを防ぐことができます。
このTNFを標的として直接その働きを抑えるTNF阻害薬は、もともとヒトのからだに存在する抗体や受容体などのタンパク質を生物学的な手法を用いて人工的に作った薬物です。TNF阻害薬はすでに関節リウマチ治療に用いられ、関節症状を抑えるだけでなく、骨や軟骨破壊の予防作用があり、高い有効性が認められています。
TNFαを阻害するRAの治療薬としては、日本でも既に2003年7月にインフリキシマブ(商品名:レミケード®)、2005年3月にエタネルセプト(商品名:エンブレル®)が発売され使用されています。アダリムマブ(商品名:ヒュミラ®)は3番目のTNFα阻害薬として2008年4月に承認されました。いずれの薬剤も関節炎を抑える効果は強力で、RA治療の基本的薬剤であるメトトレキサート製剤(以下MTX、商品名:リウマトレックス、メトレートなど)で効果が不十分な患者様に、これらの抗TNF製剤のいずれかを併用すれば、関節炎の症状が治まるだけでなく、骨の破壊を抑えることによって将来の関節の変形も防止できることが報告されています。
 
  インフリキシマブ(レミケード®、インフリキシマブBS)
  インフリキシマブ は点滴製剤で、基本的には初回投与後、2週、6週に投与し、以後8週間の間隔で投与を行う製剤で、 MTX が無効ないし効果不十分な患者様にMTXと併用することになっています。通常開始して1~2週間で炎症反応(CRPなど)が改善し、痛みや関節の腫れも引いてきます。また骨破壊の進行も止めることが分かっており、将来の関節の変形を予防できることが期待できます。また、改善した後で中止しても良い状態(寛解)が維持できる場合があり、ほぼ治癒に近い状態に導ける可能性もあります。
インフリキシマブ は キメラ型モノクローナル抗体で、TNFαと結合する部位のみがマウスの蛋白 からなり、その他はヒト由来の蛋白で、遺伝子工学によって2種の蛋白を合体したものです。全体の25%がマウス蛋白なので、ヒトにとっては本来の体にはない異物と認識されるために、アレルギー反応がおこることがあります。このためアナフィラキシー(急性のアレルギー反応で血圧の低下やショック状態を起こす)と呼ばれる、生命にも関わる可能性がある強いアレルギー反応も 0.5%程度ですが 起こり得 ます。また連用しているとインフリキシマブ に対する抗体(抗キメラ抗体)ができて、効果が減弱 して くることがしばしばあります。このアレルギー反応や抗キメラ抗体の産生を抑えるためにMTXと必ず併用します。したがって、MTXがどうしても服用できない患者様はインフリキシマブ も使用できません。

 

 

エタネルセプト(エンブレル®、エタネルセプトBS)

 

エタネルセプト は皮下注射製剤で 週に2回皮下注射します。半減期(体内での薬の濃度が半分になる時間)が4日と短いため、1週間に2回の注射が必要で、多くは患者様自身がトレーニングを受けて自己注射で使用します。はじめは医師が行うことになっており、週2回の通院が必要です。以後は訓練して自己注射ができるようになれば、通院は2週に1回で済みます。

エタネルセプト は TNF受容体という蛋白とヒトの免疫グロブリンという蛋白の一部を人工的につなぎ合わせたもので、すべてヒト蛋白でできています。インフリキシマブと異なりマウス蛋白がないので抗キメラ抗体はできないため、MTXとの併用は必ずしも必要ではなく、単独でも使用できます。アナフィラキシーはほとんどありません。またMTXとの併用で、アレルギー反応も抑えられ、RAに対する効果も強くなることが知られていますので、効果を期待するならば併用する方が望ましいとされています。

 

 

アダリムマブ(ヒュミラ®)

 

アダリムマブは皮下注射製剤でエタネルセプトに比較して 半減期が長いため、注射の頻度は2週間に1回となっております。本剤も MTXとの併用は必須ではありませんが、 併用した方が高い有効性が示されていることから 、他の製剤と同様にMTXとの併用が推奨されています。

インフリキシマブ との違いは、マウス蛋白を含まないことと、皮下注製剤であることです。このためMTXは併用不要で単独での使用が認められています。しかしマウス蛋白を含まなくても、中和抗体(抗アダリムマブ抗体)が 認められた報告もあり、 効果の減弱やアレルギー反応がみられる可能性があります。

 
 

ゴリムマブ(シンポニー®)

  ゴリムマブはインフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブに続く国内で4番目となるTNF阻害薬です。本剤はMTX併用時は1回50mgを、MTXが併用されていない場合や、併用していても50mgで効果が不十分なときには100mgを、4週に1回皮下注射で投与します。他のTNF阻害薬と同様に、MTXと併用したほうがより強い効果がみられます。
 
 

セルトリズマブペゴル(シムジア®)

  セルトリズマブペゴルは、関節リウマチに対して適応となった5番目のTNF阻害薬です。通常、成人にはセルトリズマブペゴルとして、1回400mgを初回、2週後、4週後に皮下注射し、以後1回200mgを2週間の間隔で皮下注射し、症状安定後には、1回400mgを4週間の間隔で皮下注射できる製剤です。
本剤はヒト化TNFモノクローナル抗体のFab’断片(抗体分子のFc部分を切り離したもの)をポリエチレン・グリコール(PEG)という化学物質と結合させた特殊な製剤です。すなわちセルトリズマブペゴルは今までのTNF阻害剤と異なる3つの構造上の特徴があります。①PEG化、②Fc部分がない、③1価(1分子の抗原とのみ結合可能)の3つです。
特に部位が無いことは胎盤を通過することができないため胎児にはほとんど影響がないこと、さらに乳汁移行性も低いと言われており、妊婦や授乳婦にも胎児や新生児への影響がなく投与できる可能性があります。
Fc部位がないことから肥満細胞からの脱顆粒も理論的に起こらないため、投与部位反応の緩和につながると期待されています。
   

ヒト化抗ヒトIL-6レセプターモノクローナル抗体

 

 

トシリズマブ(アクテムラ®)

  本剤は炎症を引き起こす物質であるIL-6の活性を抑制することで関節の炎症を改善し、全身症状(関節変形・破壊から生じる機能障害、疲労、貧血、骨粗鬆症など)を緩和します。国内の臨床試験では、MTXの使用で効果が不十分な症例に対して、トシリズマブは単独投与でも有効性を示しております。
トシリズマブには点滴製剤と皮下注製剤があります。点滴製剤は4週間に1回点滴し、皮下注製剤は通常2週間に1回の投与ですが、効果が不十分な場合には1週間まで投与間隔を短縮できます。

血液検査所見上、感染症が起こっても、CRP値の上昇がみられないことから発見が遅れることが危惧されているため注意が必要な薬剤です。  
     
 
  サリルマブ(ケブザラ®)
 

本剤はヒト型抗IL-6 受容体モノクローナル抗体製剤 であり、関節液中や血液中に過剰に存在しているIL-6という物質の代わりに受容体に結合することで、IL-6 の働きを抑え、関節の腫れや痛みを改善し、関節破壊の進行を抑制することが期待されます。

サリルマブの投与方法は、通常、成人には2週間隔で皮下に注射します。通常用量は200mgですが、好中球減少症や肝機能障害等の状態に応じて150mgを選択することがあります。

注意すべき重篤な副作用として、第一に感染症があげられます。

血液検査所見上、感染症が起こっても、CRP値の上昇がみられないことから発見が遅れることが危惧されます。

   

T細胞選択的共刺激調節剤

 

 

アバタセプト(オレンシア®)

 

アバタセプトはこれまでの抗ヒトTNFαモノクローナル抗体製剤や抗ヒトIL-6レセプターモノクローナル抗体製剤とは異なる新しい作用機序を有する生物学的製剤です。本剤は抗原提示細胞とT細胞間の共刺激シグナルを阻害し、関節リウマチの発症に関与するT細胞の活性化を抑制することから、「T細胞選択的共刺激調節薬」と呼ばれています。従来の生物学的製剤と比べ、より上流で作用するのが特徴で、その作用機序から従来薬では十分に効果が得られなかった症例や感染症のリスクの高い患者様に有効とされています。

アバタセプト は 点滴製剤と皮下注製剤があります。点滴製剤は 体重により1回当たり500 mgから1 gを 初回投与後,2週,4週に投与し,以後4週間の間隔で点滴静注します。また、皮下注製剤を使用する際は、通常、成人には投与初日に負荷投与としてアバタセプト点滴静注用製剤の点滴静注を行った後、同日中に本剤125mgの皮下注射を行い、その後、本剤125mgを週1回、皮下注射しますが、本剤125mgの週1回皮下注射から開始することもできます。

   

これら生物学的製剤にはいくつかの注意すべき副作用がありますが、特に重要なものは感染症とアレルギー反応です。その中でも結核は重要で、ツベルクリン反応陽性など結核感染の既往があると思われる方は抗結核薬を服用しながら この治療を受ける必要があります。

結核以外では、種々の病原体による肺炎が起こる可能性がありますので、 咳や発熱などの症状があればすぐに主治医に連絡する必要があります 。

また、B型肝炎ウイルス(HBV)キャリアの患者に対して生物学的製剤を投与する際には、劇症化を防ぐためRA治療開始前に核酸アナログ製剤の投与を行い、薬剤に応じて1~3カ月間に1回程度のHBV-DNAのモニタリングを行う必要があります。

 
【情報掲載】令和3年7月 更新

 

 

 

 

 

バイオシミラー

 

バイオシミラーとは?

 

 遺伝子組換え、細胞融合、細胞培養などのバイオテクノロジーを応用して製造されたタンパク質性医薬品であるバイオ医薬品(生物学的製剤)は、人体が自然に産生する分子と化学構造が似ています。これらは、多くの病気においても高い治療効果があると同時に,病気の診断にも役立っています。

 関節リウマチに対しては2003年から国内での使用が開始され、2016年11月現在8剤があります。バイオ医薬品の恩恵により,多くの患者がより健康的な生活を送ることができるようになってきています。
 これらバイオ医薬品の特許が切れた後に、別の会社が先行品(先行バイオ医薬品)と同等/同質の品質、有効性、安全性が確認され、先行バイオ医薬品と「類似」のものとして承認された医薬品を、バイオ後続品と言います(薬食発第0304004号通知、平成21年3月4日)。欧州では、生物を意味する「バイオbio」に、「類似の」を意味する「シミラーSimilar」をつけて、「バイオシミラー」(biosimilar products)と呼ばれ、現在日本においてもこれが一般的な呼称となっています。
 バイオシミラー(バイオ後続品)は、化学合成医薬品のいわゆる「後発医薬品(ジェネリック医薬品)」とは異なります。バイシミラーは、分子量が大きく構造が複雑であることから、化学合成医薬品と異なり、先行バイオ医薬品との有効成分が全く同じであるとはいえません。そのため、品質、安全性、有効性において、先行バイオ医薬品と同等、同質であるかの検証が求められます。

 バイオシミラーは、先行バイオ医薬品と完全に同じでないため、①最終製品として有効性・安全性に問題がなく、また、先行バイオ医薬品と同等/同質であることを証明するための臨床試験を行なうこと、②独自の製造工程を確立すること、③安全性の確認のため、製造販売後に安全性プロファイル等について引き続き調査を行なうことが義務付けられています(薬食審査発第0304007号通知;平成21年3月4日)。

 バイオシミラーの一般的名称は、先行バイオ医薬品の末尾に「後続1(2、3、・・・)」を括弧書きで追加し、販売名は、先行バイオ医薬品の一般的名称の末尾に、バイオシミラーであることを示す「BS」を記載し、これに剤形、含量および会社名(屋号等)を付すことが原則となっています。(薬食審査発第0214第1号通知;平成25年2月14日)

  先行品 一般的名称:インフリキシマブ(遺伝子組換え)製剤
  後続品 一般的名称:インフリキシマブ(遺伝子組換え)[インフリキシマブ

            後続1]製剤
  後続品 販 売 名: インフリキシマブBS点滴静注用100mg「○○」

 2014年11月に関節リウマチの治療薬として、国内で初めて承認されたバイオシミラーは、TNF-αという物質の働きを阻害するインフリキシマブのバイオシミラーです。 インフリキシマブのバイオシミラーの効果は、先行品とほぼ同じであることは日本で行われた臨床試験で確認されています。投与方法は、先行品と同じように、8週間に1回、2時間以上かけて点滴、また、抗リウマチ薬のメトトレキサートを必ず併用します。

 バイオ医薬品は治療効果の高い薬ですが、医療費が高額となり患者さんの負担が大きくなります。治療を継続するために経済性に目を向けたとき、価格が先行バイオ医薬品の約70~77%であるバイオシミラーは、選択肢のひとつになります。バイオシミラーで治療ができるかは医療機関により異なります。詳細は主治医に相談するようにしてください。

 

 

【情報掲載】平成29年1月

 

 

  ジェネリック医薬品とバイオシミラーの違いについて

 

 

 

 

 

 

 

 

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